疟原虫可以治疗癌症?真相是……

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疟原虫可以治疗癌症?真相是……

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近日,一则中国科学院“SELF格致论道”讲坛的演讲视频引发了社会大众的广泛关注。在1月23日的演讲中,中国科学院广州生物医药与健康研究院陈小平教授介绍了一个重磅消息:疟原虫可成为抗癌生力军。


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陈小平教授和他的团队致力于研究通过疟原虫来治疗癌症,目前有30多例病人接受了疟原虫抗癌的治疗,10例已经观察了一年多,其中5例有效,2例可能已被治愈。


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▵ 陈小平团队。


这一研究成果并非最新出炉,早在2017年,陈小平就已经对外作初步报告。此次演讲再次引发社会热议。


为何引发疟疾带来痛苦的疟原虫可以抗癌?


▵ 视频:陈小平教授在1月23日中科院“SELF格致论道”讲坛上演讲。


近日,媒体联系到了陈小平教授团队,讲述疟原虫抗癌的背后原理——



“哪里有疟疾流行,哪里癌症死亡率就低”


疟疾和艾滋病、结核病一起被称为“世界三大传染病”。疟疾的病原体就是疟原虫,它有很多种类,有蛇类的疟原虫,鸟类的疟原虫,猴类的疟原虫,还有人的疟原虫。人的疟原虫也有好几种,其中比较厉害的是恶性疟原虫,一旦被这种疟原虫感染会导致死亡。


电视剧《康熙王朝》讲到,康熙曾三次亲征噶尔丹,其中一次亲征过程中得了疟疾,差一点要了他的性命。幸好有法国的传教士给他带来了金鸡纳霜,也就是奎宁,他吃了之后很快就好了,最后战胜了噶尔丹,这是历史上比较有名的有关疟疾的故事。


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▵ 《乾隆平定准部回部战图》。


1985年,还在中山医科大学读研究生的陈小平在流行病学课程上发现:

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“好像哪里多疟疾,哪里的癌症死亡率就低。难道疟疾有抗癌的功效?”

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从那时候起,他“疟原虫抗癌”的初心就诞生了。


有了这个闪过的念头后,陈小平开始留意流行病学的有关数据。2004年起,陈小平的研究团队从公开的各种数据库中获得了全球疟疾病例数、癌症死亡率及经济等其他数据,同时与美国哈佛大学的统计学教授合作进行全球的流行病学分析。


他们通过先进的统计模型剔除了各种可能的混杂影响因素,例如相关国家的人均预期寿命、经济水平、地区因素、时间因素和疟疾流行趋势等因素的影响。


他们分析了各国50多年的疟疾发病率纵向数据,以及年龄纠正后的癌症死亡率的纵向数据的相关关系,最终发现,疟疾的发病率与癌症总体死亡率之间确实存在显著的负相关关系。进一步的分析还发现,疟疾发病率与肺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌等单个实体肿瘤的死亡率也呈显著的负相关关系。


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▵ 疟疾发病率与癌症死亡率的分布图,颜色越深表示发病率或死亡率越高。


也就是说,从全球流行病学数据分析结果看来,确实哪里有疟疾流行,哪里癌症死亡率就低,疟原虫可能真的是癌症的天敌。



“疟原虫借‘刀杀死癌细胞”


与此同时,陈小平团队通过一系列的小鼠实验寻找着科学的答案。


在这一系列实验中,他们把小鼠分为两组:一组只接种癌细胞,另一组接种癌细胞之后还接种疟原虫。研究人员比较两组小鼠肿瘤的生长曲线,然后解剖两组小鼠观察脑、肺、肝等重要器官是否有肿瘤转移病灶,并比较两组小鼠的生存率曲线。


最后证明,疟原虫感染显著抑制恶性实体肿瘤的生长和转移,显著延长肺癌、肝癌、乳腺癌、结肠癌等实体肿瘤荷瘤小鼠的寿命。


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▵ 疟原虫的一生。


这一现象背后的机理是怎样的呢?其实真正的“幕后英雄”是人体的免疫系统。陈小平介绍:


以小鼠为例,癌症小鼠感染疟原虫之后,其免疫细胞,例如负责天然免疫的NK细胞和DC细胞就会被激活,并诱导这些细胞释放细胞因子,杀灭一部分癌细胞。


然后,癌细胞会释放肿瘤抗原,并与细胞因子一起激活肿瘤特异性的CD4 T细胞和CD8 T细胞,这些肿瘤特异性免疫细胞激活之后会更有效地杀死癌细胞。


同时,肿瘤组织中起到抑制抗肿瘤免疫反应的“反作用”细胞(如Treg细胞、MDSC细胞等)也会被疟原虫感染所抑制,因而解放了肿瘤组织中的免疫抑制微环境,并促进T细胞进入到肿瘤中去,从而更加高效地杀死癌细胞。


打个比喻↓

肿瘤会释放一系列信号,对免疫系统施行催眠。而疟原虫感染强烈地唤醒和激活了免疫系统,让免疫系统去识别、杀灭肿瘤,因此可以形象地说,疟原虫借“刀”杀死癌细胞。


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陈小平介绍,实验中,有部分荷瘤小鼠被完全治愈,给治愈了的小鼠接种同种癌细胞,则不能再长出肿瘤,而接种不同的癌细胞则成瘤,说明治愈小鼠有肿瘤特异性的免疫记忆存在。


进一步的研究还发现,疟原虫感染还能非常显著地抑制肿瘤血管的生成,切断来自肿瘤血管的营养供应,让癌细胞“饿死”。


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▵ 左:肺癌小鼠的肿瘤细胞;右:疟原虫切断肿瘤营养供应。



“2例晚期癌症患者可能已经被治愈”



小鼠实验的成功,并不意味着在人体上就能见效,还得进行临床实验。2016年起,陈小平研究员团队与钟南山院士团队等合作,在多家医院开展疟原虫免疫疗法治疗晚期实体肿瘤的临床试验。


陈小平介绍,治疗的方法就是给癌症患者打一针,打入1毫升含有疟原虫的红细胞。这一针疟原虫的红细胞可以在患者体内存活一两年。结果令人兴奋:在最初的10例患者中,研究人员观察到5例有效,其中2例可能已经被治愈。


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治愈就是治愈,为什么说可能被治愈?这是因为,在医学上验证一个疗法的效果,有一个重要的指标,就是还要观察5年的时间看癌症是否复发。而目前这项研究中,对最早的患者的观察也就差不多2年,说彻底治愈还为时过早,但团队对此充满信心。


现在来说说这 2 例可能被治愈的案例:


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可能被治愈的其中1例,是一名晚期肺癌患者,之前经多个疗程的靶向治疗后,产生了耐药,也就是说“无药可救”。在接受疟原虫疗法治疗后1个月余,他颈部的转移肿瘤病灶消失了,肺部原发病灶的性质发生改变,由原来的“螃蟹状”变为“斑块状”。


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经微创手术切除原发肿瘤后,医生发现这一原发肿瘤失去了恶性肿瘤的表观特征,表面形成了包裹,病理切片检查发现肿瘤内有大量的免疫细胞(包括T细胞)浸润。这是人体免疫系统发挥了作用的证据。


疗程结束后,这个患者经PE-CT检查发现,他全身已无肿瘤病灶,过上了正常人的生活,观察1年多无肿瘤复发现象。


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另1例患者是晚期前列腺癌伴多发性骨转移的患者。治疗前,他的骨转移部位疼痛严重,不能正常走路,要口服止痛药,并且对常规抗癌疗法已经耐药。


接受疟原虫免疫疗法治疗1个多月后,他的疼痛消失,恢复了正常走路,结束疗程时已经无任何症状,出院后完全恢复正常生活,几个月后复查,发现前列腺癌原发病灶的代谢活性消失,观察1年无复发现象。


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▵ 上图拍片时间:2018年4月25日;下图拍片时间:2017年8月30日。


在已经是晚期的癌症患者身上再种上疟原虫,是否会导致病情雪上加霜?研究人员解释:


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“ 疟原虫免疫疗法的副作用是发热和贫血,但我们用青蒿素控制疟原虫的密度在较低的水平,可以让患者不发热,不出现贫血。在疗程结束时,可以用抗疟药彻底清除疟原虫。  


“未来将开发疟原虫‘癌症疫苗’”


通过小鼠模型证明疟原虫感染具有抗癌功效,并初步阐明其免疫和分子机理之后,陈小平团队把疟原虫免疫疗法推进到临床试验阶段。目前,团队正在进行第二期临床试验的志愿者招募,预计招募200例左右的患者。


同时,他们还进一步改造疟原虫,并利用疟原虫蛋白开发出一系列新型癌症免疫疗法。详情戳↓(滑动翻看)

癌症疫苗是癌症免疫治疗领域的一个重要组成部分,,但过去的癌症疫苗研究不算很成功,其原因之一是科学家没有找到很好的癌症疫苗载体。陈小平团队发现天然疟原虫具有良好的抗癌功效之后,就着手开发以疟原虫为载体的新型治疗性癌症疫苗。


他们把肿瘤抗原(如肝癌细胞常表达的GPC3)基因克隆到疟原虫的基因组,让疟原虫稳定表达肿瘤抗原,因而开发出新型癌症疫苗。


这种疫苗比天然的疟原虫在治疗小鼠肝癌的实验中具有更好的疗效,并且没有观察到副作用的增加。这是世界首次探索利用疟原虫作为癌症疫苗的载体,其研究成果有望成为攻克癌症治疗的突破口。


此外,利用疟原虫,还可以开发出先进的CAR-T细胞技术。CAR-T细胞技术是目前国际上非常火热的癌症免疫治疗新技术,其原理是为免疫细胞装上能够特异识别肿瘤细胞的“导航”,从而驱使免疫细胞杀死狡猾的癌细胞。


但目前,CAR-T细胞技术仅在血液肿瘤的治疗中有显著的疗效,而在实体肿瘤的治疗中几乎无效。其中的原因之一是实体肿瘤中没有广谱而又特异的靶标。


但神奇的是,恶性疟原虫有一种蛋白质叫VAR2CSA, 它可与各种不同类型的人类癌细胞相结合,但不与人的正常组织和细胞结合。


利用这种疟原虫蛋白作为“导航系统”,陈小平团队首次开发出全球首款广谱特异的CAR-T细胞。在体外实验中证实,该CAR-T细胞可以结合多种不同类型的人类癌细胞,但不与正常人的组织和细胞结合。在小鼠肺癌模型中,这一CAR-T细胞证实有显著的疗效。研究人员希望,未来这种新型CAR-T细胞技术可能会在治疗实体肿瘤方面获得重大突破。



钟南山院士回应


中国科学院广州生物医药与健康研究院官网显示,陈小平团队与钟南山院士等团队合作,已经在多家医院开展疟原虫免疫疗法的临床试验。


2月7日,钟南山院士回应称,该疗法仍在实验中,尚未达到被批准条件性用药的阶段。钟南山介绍,该项实验已经进行了近4年的时间,都用于其他治疗方法均无效果,病症处于终末期病人的治疗,目前已临床试验了近30例,有10例观察了一年,其中5例有比较明显的效果,这些病人主要患有肺癌,也有少数前列腺癌,肠癌患者。他称,目前该项研究仍有很多未知数,尚没有充分的证据和足够数量的案例证实该方法有效,个别案例不足以说明问题。“现在看起来有一些苗头,但是下结论太早了。”


钟南山还称,感染疟原虫会导致病患出现周期性发烧等各类症状,目前仍然存在很多问题。“发烧太高需要控制,另外,感染疟原虫之后,病人要被特别防护,防止蚊虫叮了病人之后传染疟疾。”



业界其他声音

抗击癌症研究有了新进展振奋人心,但业界也有不同声音。


浙大教授王立铭:
理论基础成问题


新浪微博博主、实名浙江大学教授、科学作家@王王王立铭 7日发布文章称,质疑疟疾发病率和癌症死亡率的负相关关系:“至少从流行病学的角度,在人群范围内看不到发生疟疾和癌症死亡率下降之间的关系。陈老师研究的理论基础,本身就是成问题的。”


他的论据是:陈小平的演讲用了这么一张图↓


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左边深的右边比较浅(特别非洲中东印度那里),对比非常醒目!


他表示,陈小平用了一张假图,不可能是癌症死亡率图。美欧澳那几个地方确实是癌症高发的热点区域(这主要是受人均寿命提高的影响),但是因为他们医疗水平的因素,癌症死亡率远远不是全球最高的。


作为对比,他搜出2008年世界卫生组织发布的全球癌症死亡率(年龄矫正后,分性别)↓

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他表示,陈小平的研究的整个开端,大概率是一个错误,一个历史的误会。他又查出陈老师2017年发表的论文,也就是演讲里呈现过的数据分析↓


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简单来说,这个表格呈现的是世界上100多个国家当中,疟疾发病率和癌症死亡率随时间变化的趋势,有没有负相关。通俗来说就是,一个国家如果疟疾发病率持续下降,那癌症死亡率是不是持续上升,或者反过来。这个比较方法,和陈教授演讲中用到的直接比较不同国家的办法其实要更可靠一些(因为相对来说更好的控制了不同国家制度风俗卫生系统等因素的影响)。


但结论还是很不乐观的:整体而言两个趋势的有非常微弱的负相关性(相关系数只有-0.2左右)。可以说,基本没有关系。


北大药学院客座教授:
这还是早期研究


署名北京大学药学院客座教授、自媒体作者“80后菠萝博士”发布文章表明观点:


1. 科学是开放的。“疟原虫治愈癌症”是个科学猜想,值得研究,逻辑很类似一百多年前的“科利毒素”。


2. 还是早期研究。目前参与人数还太少,也没有正式的临床研究论文,所以疗效和副作用都属于未知。


3. 在临床数据发表之前,自媒体向大众宣传“疟原虫是抗癌神器”是不合适的,用“治愈”这个词更是严重误导。


4. 对新诊断患者,不应该作为治疗的首选方案。对于标准治疗已经失败的患者,可以作为选择之一去了解,但需要降低预期。


中国新闻周刊:疑似又一拨炒作 目前正式论文还没发表


历程


疟原虫本来是引起疟疾的病原体,人们避之唯恐不及,为何能治癌呢?


事情可能要追溯到陈小平的求学和研究之旅。20世纪80年代末,陈小平在读研究生时,看到了流行病学和肿瘤流行病学两门课的授课者挂出的两幅流行病学地图。一幅全球疟疾流行图显示,疟疾主要集中在非洲等蚊子密集的热带地区;一幅全球肿瘤流行图显示,流行疟疾的一些非洲地区的肿瘤死亡率较低。这激发了陈小平的思考和联想,这两者之间会不会有联系。


作为证实这两者之间关系的研究成果,1996年陈小平发表了“疟疾与肿瘤的关系”(《中华预防医学杂志》1996年第4期),2011年9月,陈小平和钟南山院士合作开展的肺癌免疫治疗实验研究结果也在线发表于美国《公共科学图书馆-综合》(PLoS ONE)。


此外,陈小平课题组发现,通过构建表达GPC3蛋白的疟原虫免疫荷瘤小鼠,刺激机体产生针对GPC3的特异性CD8+T淋巴细胞杀伤肿瘤细胞,由此可能研制肿瘤疫苗。这一结果在线发表于2017年3月的《肿瘤靶标》(Oncotarget)上。


真正开始引发关注的是陈小平于2017年10月19日在广州召开的“2017疟疾与癌症跨界交流会”上的发布。他宣称,疟原虫感染可以抑制肿瘤的生长和转移,拮抗肿瘤免疫抑制微环境,启动抗肿瘤天然和适应性免疫应答,抑制肿瘤血管生成,显著延长肺癌、肝癌、结肠癌和乳腺癌等实体肿瘤荷瘤小鼠的寿命。


在陈小平进行疟原虫治疗晚期肺癌的临床试验中,3例晚期肺癌患者有2例显效,其中1例转移病灶消失,肺部原发病灶的“伪足”消失,由原来的“螃蟹状”变为“斑块状”,并通过微创手术切除了完整的肿块,而且肉眼也能观察到肿块失去了恶性肿瘤的外表特征,经病理检查发现被切除的肿瘤组织内有异常大量的免疫细胞浸润,与一般肺癌组织有很大的区别,说明疟原虫感染诱发的抗癌免疫反应发生在肿瘤组织内部,与小鼠模型研究观察到的情况相似。


然而,值得注意的是,陈小平的这一研究结果至今尚不能在任何经同行评议的学术期刊上查询到。而“SELF格致论道”是中科院计算机网络信息中心和中科院科学传播局联合主办的公益讲坛。至此,这篇过年期间的爆款文章出炉过程已经明了:科学家将尚未正式发表的研究结果发布在公众传播平台,并被自媒体进一步放大过度解读。


原理


从科学层面来说,陈小平疟原虫治疗晚期肺癌的临床试验结果说明了好几个问题。一是此前已经有疟原虫抗肿瘤的动物试验,二是揭示了疟原虫抗肿瘤的初步机理,三是这些机理与医学史上的某种情况有吻合之处。


动物和人的试验都揭示了疟原虫抗癌的部分机理,这是最为重要的。疟原虫抗癌的机理表面上是“以毒攻毒”,但实际上并非是以疟原虫的“毒”去攻击癌细胞的“毒”,而是通过疟原虫启动和增强机体抗肿瘤的免疫力,才会产生抗癌抑癌的某种效果。也就是说,疟原虫不过是一种激发人体免疫力的触发者,并且触发和增强的是抗癌的特异性免疫力。


对小鼠的研究首先揭示,疟原虫唤起机体的多种免疫细胞攻击和杀伤癌细胞。在疟原虫感染后,负责天然免疫的自然杀伤细胞(NK细胞)和树突状细胞(DC细胞)被激活,并诱导这些细胞释放细胞因子,杀灭一部分癌细胞。尤其是DC细胞,是机体功能最强的专职抗原递呈细胞,能高效地摄取、加工处理和递呈抗原,诱导特异性的细胞毒性T淋巴细胞(CTL)生成,并且攻击肿瘤。现在的肿瘤免疫疗法之一就是,应用肿瘤相关抗原或抗原多肽在体外致敏DC细胞,再回输病人体内以抗击肿瘤。


道高一尺,魔高一丈。肿瘤也不甘于被免疫系统消灭,会有反制措施,例如,肿瘤可能利用机体内一些抑制抗肿瘤免疫反应的细胞,如调节性T细胞会抑制免疫系统,以减少对肿瘤的杀伤力。


但是,利用疟原虫治疗,疟原虫也会感染这些细胞,并因此而抑制这些抑制免疫力的细胞,解放其他的免疫细胞,产生负负得正的效果。这一点和2018年诺贝尔生理学或医学奖有相似性,即抑制阻挠免疫T细胞的分子,在解除了这种分子抑制后,可以让T细胞放开手脚,全力攻击癌细胞和其他病原体。


利用疟原虫治癌的另一个机理是,疟原虫也能显著抑制肿瘤血管的生成,切断连接肿瘤的血管,从而对肿瘤断粮断营养,让癌细胞“饿死”。这虽然是一种围城法,不像免疫细胞直接攻击和杀伤癌细胞能产生迅速的效果,但在对癌细胞直接攻击和切断营养供应的双重夹击下,对癌症的治疗效果也会显著提高。因此,疟原虫疗法在动物试验和对人的临床试验性治疗都获得了一定效果。


待证


利用疟原虫治癌也得到了历史上其他疾病治疗的间接证明。晚期梅毒会导致神经性梅毒,其典型表现是麻痹性痴呆和瘫痪。1917年的一天,奥地利医生朱利尤斯·瓦格纳-贾雷格意外发现,一位因神经性梅毒瘫痪的病人竟然在患疟疾发高烧的时候能走到他的面前求助,这提醒贾雷格,疟原虫是否在帮助病人抗御瘫痪。


于是,贾雷格大胆地进行尝试,把这位病人的血液抽出来,分别注射给18位瘫痪病人,他们的病情居然有不同程度的好转,这些结果发表后让全世界都知道,疟原虫可以治疗神经性梅毒。


后来,这一重大发现挽救了成千上万晚期梅毒患者的生命,由此贾雷格获得1927年的诺贝尔生理学或医学奖。只是在20多年后有了青霉素的发明,疟原虫疗法治疗梅毒才退出历史舞台。不过,疟原虫对晚期梅毒有神奇效果的机理直到今天也没有阐述清楚,或许现在的疟原虫治癌给出了部分解释,即疟原虫刺激和增强了机体的免疫力。


可以说,疟原虫治癌确实有科学机理,也有事实依据,包括动物和人的试验结果。但是,现在尚未看到陈小平团队把这项人体研究结果发表于正式的学术期刊。上述情况表明,如果现在就认定疟原虫治癌是一种卓有成效的成果并马上可以成为癌症的常规疗法,还为时过早。


现代医学与传统医学的一个重要分界线是可证实或可证伪,在医学中最重要的证实或证伪方式是循证。循证医学的黄金标准是大规模随机双盲对照研究,在癌症治疗上,既要求有大量的癌症病例,还要用随机选择的条件相似的病人进行对照试验,病且是医生和病人都不知道试验内容。


但是现在,疟原虫疗法只试验了近30例病人,有10例观察了1年,其中5例有比较明显的效果,尽管有效,但数量还太少。不过,陈小平团队正在进行第二期临床试验的志愿者招募,预计招募200例左右的患者。


此外,对于癌症的治疗当然不是治愈,而是以5年未复发为基本治愈的标准。然而,疟原虫治癌的患者现在最长时间还不到两年,因此还需要时间来观察和证明。


另外,疟原虫治癌还需要得出对不同癌症的治疗效果,目的病人主要是肺癌,也有少数前列腺癌,肠癌患者。因此,即便认定这一疗法有效,也可能只局限于一定的癌症。


伦理


疟原虫治癌也如同其他所有的新型疗法一样,有一个伦理规范,并且在这种疗法上体现的禁忌更为显著。因为,疟原虫本身对人体有害,是一种“毒物”,如何控制这种毒物不造成赔了夫人又折兵的双重伤害(疟疾和癌症),或者哪怕是疟原虫治疗产生的副作用,如高烧,也是需要慎重考虑的。


不过,在对人的临床试验性治疗中,陈小平团队遵循了几个原则。一是知情同意和优后原则,即治疗的患者已是癌症晚期,已无法可试,而且患者及家属同意采用这种疗法。二是对病人的红细胞感染率进行严密监控,感染水平维持在千分之二以下,方法是采用低剂量青蒿素进行控制。三是在疗程结束后,给病人使用足量的抗疟药,一般3天左右能治愈疟原虫感染,以保证癌症病人不会患上疟疾。


即便如此,感染疟原虫的一大副作用是间歇性高烧和各类症状,如何治疗高烧和各类症状,需要有配套措施。而且,由于癌症病人感染疟原虫,也成为疟疾的一个传染源。如何防止蚊虫叮咬病人后再去叮咬健康人而传播疟疾,也要有防护措施。


采用疟原虫抗癌需要更多的临床试验以及时间的检验,也许可能成功,也许可能成为一种辅助癌症疗法,也许还可能由此研制新的癌症疫苗,也许还有可能是总体上疗效不大。


但所有这些,都是科学研究的历程和结果,允许也应当在符合医学伦理的前提下进行试验。不过,在结果未得到充分显现和评估之前,人们还不宜得出过于乐观的结论,更不应把话说得太满。


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