阿尔茨海默病是一种感染反应吗?

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阿尔茨海默病是一种感染反应吗?



一项相对较新且仍有争议的理论表明,这种疾病可能是由病原体引发的。




阿尔茨海默病是一种感染反应吗?



人们变老了最害怕的是什么?答案是阿尔茨海默病。事实上,2014年在英国进行的一项民意调查发现,三分之二的50岁以上的人担心患上痴呆症,这主要表现为阿尔茨海默病,而只有10%的人担心患上癌症。

 

他们害怕这种疾病是有充分理由的:在某些地方,阿尔茨海默病是导致死亡的主要原因,预计到2050年,阿尔茨海默病患者的数量将增加两倍。然而,它也是少数几种无法治疗、预防或治愈的主要疾病之一。2002年至2012年间,99.6%的阿尔茨海默病药物在临床试验中失败,从那时起,似乎有希望的多种治疗方法在试验中取得了令人失望的结果。尽管有成千上万的科学家正在进行阿尔茨海默病研究,但自2003年以来,美国食品药品监督管理局未批准新的阿尔茨海默病药物。


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阿尔茨海默病的特征之淀粉样斑块


现有的药物主要是寻求抑制β淀粉样蛋白。在过去的几十年中,大多数研究人员一致认为β淀粉样蛋白的异常产生会引发阿尔茨海默病中发生的神经变性。然而,药物的反复失败似乎表明所谓的“β淀粉样蛋白假说”可能不完全正确。对这一假设的坚定信徒断言药物有缺陷或者没有在适当的时间给患者服用,在人们开始表现出阿尔茨海默病的症状之前几十年,β淀粉样蛋白聚集体已在脑中形成。

 

时间将证明这一主张是否成立,因为像A4研究所测试的药物可以降低老年人β淀粉样蛋白的产生,这些老年人有阿尔茨海默病的风险但尚未出现症状。与此同时,至少有必要考虑β淀粉样蛋白可能不具有内在病理性的。需要明确的是,过量的 β淀粉样蛋白确实有助于阿尔茨海默病,但将 β淀粉样蛋白定性为在大脑中的唯一功能是引起疾病一种蛋白质是错误的。

 

此外,这种观点不仅仅是推测性的。根据最近有实证支持的假设,β淀粉样蛋白实际上可能是大脑用来对抗阿尔茨海默病的潜在原因(如病毒、细菌和真菌等病原体的感染)的工具。许多不同的病原体与阿尔茨海默病有关,已被广泛研究的是单纯疱疹病毒1型(HSV-1)。部分是因为它是经口传播的,这种病毒非常普遍,,存在于世界上超过67%的50岁以下的人群中。HSV-1的直接影响大多是无害的,大多数被感染的人显示为唇疱疹,有些甚至从未表现出任何症状。



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单纯疱疹病毒1型


但是在1997年,由曼彻斯特大学(University of Manchester)的Ruth Itzhaki领导的一组科学家发现,携带APOEε4基因(这一基因本身就与阿尔茨海默病有关)的HSV-1感染者具有更高的发展这种疾病的风险。最近,Itzhaki和她的同事发现,HSV-1导致感染细胞培养中β淀粉样生成量的显著增加,而且90%的β淀粉样斑块含有HSV-1的病毒DNA。到目前为止,大量的研究已经证实了HSV-1和阿尔茨海默病之间的关系,但不是因果关系。

 

然而,在过去的几年里,正在哈佛医学院Rudolph Tanzi和Robert Moir实验室进行研究的William Eimer已经找到了HSV-1引发阿尔茨海默病迹象的因果机制。特别是,Eimer和他的同事证明β淀粉样蛋白与HSV-1表面结合并形成原纤维,以便在病毒粘附于大脑细胞之前捕获病毒。在Eimer的研究中,表达较高浓度β淀粉样蛋白的小鼠比正常啮齿动物能更有效地对抗病毒。

 

Eimer的研究结果与抗菌保护假说(antimicrobial protection hypothesis ,APH)一致,该假说认为β淀粉样蛋白在正常浓度下产生时实际上起着积极的作用:它可以保护大脑免受病原体感染。APH假说 源于发现β淀粉样蛋白与称为LL-37的抗菌肽非常相似,LL-37是许多不同生物体中发现的古老免疫系统的一部分。β淀粉样蛋白本身是一个非常古老的蛋白质,它可能在5.4亿到6.3亿年前进化而来,在各种脊椎动物中保存得非常好。因此,β淀粉样蛋白可能对抗HSV-1很长一段时间了。



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抗菌保护假说


提出APH假说的神经科学家Tanzi和Moir指出,许多抗菌肽如β淀粉样蛋白调节了几种免疫途径,从而影响大脑对病原体感染的反应。(例如,这些肽可能调节细胞死亡过程。)当这些途径长期过度激活时,大脑会发炎,Tanzi和其他研究人员认为这是阿尔茨海默病进展过程中最重要的阶段。实际上,炎症可能会引发晚期阿尔茨海默病患者大脑中普遍存在的细胞死亡。具有讽刺意味的是,β淀粉样蛋白的活性最终会损害大脑,因为它试图减轻感染的危害,而不是加剧它们。

 

APH假说仍然备受争议。伦敦大学学院(University College London)的分子生物学家John Hardy 认为,如果疾病实际上是由病原体引起的,那么斑块会更广泛地分布在阿尔茨海默病患者的大脑中。此外,他说,阿尔茨海默病患者中很小一部分(但数量很大)遗传了这种疾病,因此致病性感染不能完全导致这种疾病。Moir也承认,我们仍然不确定病原体是阿尔茨海默病的病因还是结果。这种疾病通过削弱血脑屏障使大脑更容易受到感染,因此感染可能实际上发生在患者已经患有阿尔茨海默病之后。



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最终,如果抑制感染的药物可以治疗或预防阿尔茨海默病,APH假说将获得更多支持。事实上,已有证据表明这些药物可能有效。2011年,Itzhaki和她的同事们发现,抗疱疹药物阿昔洛韦(acyclovir)可以降低感染HSV-1的细胞培养物中β淀粉样蛋白的水平。去年,一项涉及34,000多名台湾患者的研究发现,感染HSV-1的人患痴呆症的可能性是未感染者的2.56倍,但接受HSV-1治疗的患者将患阿尔茨海默病的风险降低了80%以上。

 

也许如果研究人员认真考虑病原体的作用并更仔细地研究它们与β淀粉样蛋白的相互作用以及血脑屏障的作用,那么我们最终将能够打破目前寻找治愈方法的僵局。在哈佛医学院的Tanzi实验室,我们正在积极寻求这些途径,开发用于评估涉及三维细胞培养模型的病理生理机制的尖端技术(更贴切地称为“阿尔茨海默病综合征”)。只有通过这些创新的方法,我们才能加速新的治疗方法的发展,以寻求治疗和最终根除这种神秘的疾病。




参考来源

Source:Could Alzheimer's Be a Reaction to Infection?

A relatively new and still controversial theory suggests the disease could be triggered by pathogens

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