甲状腺功能对女性生育力的影响

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甲状腺功能对女性生育力的影响 [本文来自:www.666j.com]

作者:路瑶|陈子江  [原文来自:www.666j.com]

单位:上海交通大学医学院附属仁济医院生殖医学中心|上海市辅助生殖与优生重点实验室 

来源:生殖与避孕


甲状腺是人体重要的内分泌器官,其功能是分泌甲状腺激素(TH)以调节机体代谢。甲状腺功能异常是育龄期人群的常见疾病,女性发病率明显高于男性。女性生育力是指每个排卵周期妊娠的可能性,其评估主要包括卵巢储备力、输卵管畅通性和功能、子宫生育潜能(包括子宫内膜容受性和宫腔对妊娠的承受力)等方面。近年来,不孕症的发病率逐年上升,根据WHO 预测,本世纪不孕症将成为仅次于肿瘤和心血管疾病的第三大疾病。因此,人类生育力正面临空前危机。流行病学研究显示,不孕症患者中甲状腺毒症和甲状腺功能减退的发病率较正常人群升高,且亚临床甲状腺功能减退的发病率可高达14%。可见,甲状腺功能与女性生育力密切相关。本文将从卵巢储备力、输卵管功能、子宫内膜容受性和妊娠结局4 个方面就甲状腺功能对女性生育力的影响作一综述。


1 甲状腺功能与卵巢储备力


TH 主要有三碘甲腺原氨酸(T3)和四碘甲腺原氨酸(T4)2种,TH在甲状腺滤泡内合成,扩散入血,并由血液运送至靶器官与其受体结合发挥生物学功能。TH 的分泌受下丘脑- 垂体- 甲状腺轴的调节,T 3 、T 4 对下丘脑分泌的促甲状腺素释放激素(TRH)和腺垂体分泌的促甲状腺激素(TSH)有负反馈作用。目前已知的甲状腺激素受体(TR)有TRα 和TRβ 2 种亚型,分别主要有TRα1、TRα2 和TRβ1、TRβ2 2 种异构体。其中TRα1、TRβ1 和TRβ2 主要与T3 结合;TRα2 不结合T3,在TH 基因调节中作为负显性转录因子,与特定反应元件结合,不产生转录活性。促甲状腺激素受体(TSHR)是G 蛋白相关(GPA)受体家族的成员。卵泡刺激素(FSH)受体和黄体生成素(LH)受体也同属此家族,它们拥有共同的α 亚基,可以被异源二聚体糖蛋白激素(TSH、FSH、LH 等)激活,TSH 与FSH、LH 间可能存在交叉反应。研究已证实,人类卵巢颗粒细胞、基质细胞、卵母细胞等均有TR 和TSHR 的表达,提示卵巢也是TH 和TSH 的靶器官之一。卵巢储备是用来描述卵巢功能潜力的术语,反映了卵巢产生卵母细胞数量和质量的潜能,间接反映卵巢功能。

基础窦卵泡数目降低、血清基础FSH 、FSH/LH值升高,均提示卵巢储备功能下降。因此不难推测,TH 过多或不足均可能引起血FSH、LH 和性激素水平变化,并且TH、TSH可直接作用于卵巢,影响卵泡发育和卵巢储备力。


1.1 甲状腺毒症与卵巢储备

甲状腺功能对女性生育力的影响


甲状腺毒症指各种原因引起的血循环中T H(T3,T4)过多,导致机体代谢亢进,可引起心悸、多汗等甲状腺功能亢进表现。早在上世纪70 年代已有研究表明,甲状腺功能亢进女性整个月经周期雌激素水平较正常女性高出2-3 倍。甲状腺毒症患者的血清性激素结合球蛋白(SHBG)水平上升,雌二醇(E2)清除率下降,这可能是甲状腺功能亢进女性雌激素水平上升的主要原因。此外,甲状腺功能亢进时雄激素代谢也发生变化。其血浆平均睾酮和雄烯二酮水平上升,睾酮和雄烯二酮的生成率显著升高,雄烯二酮转化至睾酮、E2 的比率上升,这也可能是造成雌激素水平升高的原因之一。有研究显示,甲状腺功能亢进女性月经周期的平均LH 水平显著升高,而FSH 变化存在争议。有报道认为,甲状腺毒症女性FSH水平无明显变化,也有研究表明,甲状腺功能亢进时女性FSH 基线水平可能升高。有研究显示,E2水平升高可能对卵巢低反应有一定的预测性;平均LH水平升高同时伴FSH水平上升,提示卵巢功能减退;但是血清LH、FSH 的变化机制尚不明确。

已有多项研究证明了卵巢上TR 的存在,提示TH 可直接作用于卵巢。1993 年,Wakim 等在接受IVF 治疗的女性卵泡液和黄体颗粒细胞中监测到TR;1994年,又证实了正常健康女性卵巢颗粒细胞和基质细胞中存在TRα 和TRβ  mRNA 表达。据报道,卵巢表面上皮中也有TR 存在。近年来,Aghajanova 等再次证实了人类卵巢中有TRα1、TRα2 和TRβ1 mRNA 表达,,且TRβ1 在次级卵泡的颗粒细胞中染色阳性,窦卵泡的颗粒细胞表达少量TRα1 和中等量的TRβ1,提示TH 可直接作用于卵泡颗粒细胞,影响卵泡发育。多项动物实验已证实,甲状腺功能亢进导致卵泡发育受损。小鼠体外实验证实,高浓度的T3(100 nmol/L)可降低颗粒细胞中FSH刺激的芳香化酶活性,抑制窦前卵泡卵泡腔的形成,损害小鼠窦前卵泡的发育。2013年,Jaafar等以母乳后雌性Sprague Dawley鼠为研究对象,结果表明,甲状腺功能亢进鼠出生后21 d的始基卵泡、初级卵泡、次级卵泡数目较对照组均明显下降。可见,TH过多损害窦前卵泡的发育,并使其数目减少,导致窦卵泡数目下降,损害卵巢储备力。

关于TH 对于卵母细胞的影响存在争议。已有实验表明,IVF 女性的成熟卵母细胞、卵丘颗粒细胞中有THα1、THα2、THβ1 和THβ2 mRNA 表达。近期研究显示,正常女性始基卵泡、初级卵泡、次级卵泡和窦卵泡的卵母细胞中均有TR 表达。提示T3 不仅可以直接作用于卵母细胞,也可通过卵丘颗粒细胞对卵母细胞产生间接影响。动物体外实验表明浓度在0.1-100 nmol/L的T3对小鼠卵母细胞完成减数分裂并发育成熟至MII 阶段的能力无影响;也有研究表明,高浓度(100 nmol/L)T3似乎对体外发育的小鼠卵母细胞产生有害影响,危及其完成减数分裂的能力。Aghajanova等在体外培养的人类卵母细胞中加入高剂量TH,结果显示其对健康育龄期女性的卵母细胞无急性短期影响。然而,已确切证实人类卵母细胞中有TR 表达,提示TH 可能对卵母细胞有直接作用;未来仍需长期体外实验帮助我们探索TH 对人类卵母细胞的可能影响。


1.2 甲状腺功能减退与卵巢储备

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甲状腺功能减退是由于TH合成及分泌不足,引起机体代谢降低。因甲状腺功能减退初期TSH 反应较TH 敏感,临床上称血TSH 水平升高而T3、T4仍正常的轻度甲减为亚临床甲状腺功能减退(SCH)。据报道,甲状腺功能减退的女性血清S H B G 、雌激素、雄激素水平均下降。其原因可能系甲状腺功能减退时雄烯二酮和雌酮的代谢清除率降低,且SHBG的血浆结合活性降低,导致总睾酮和E2的浓度均下降,而未结合比率升高。有报道认为,甲状腺功能减退女性FSH、LH 水平一般正常;也有研究表明,原发性甲状腺功能减退患者中血清FSH 和PRL 水平升高,血清FSH 水平高于LH水平且与TSH 水平呈正相关。导致FSH 相对高水平和LH低水平的机制尚不明确,其原因可能与TSH和促性腺激素交叉反应的负反馈机制有关,高水平的TRH 也可刺激FSH 的分泌。2011 年Shu 等研究显示,长期甲状腺功能减退很可能倾向于释放慢频率的促性腺激素释放激素(GnRH),而慢频率的GnRH 倾向于促进FSH 的合成和分泌。此外,据报道,催乳素(PRL)水平升高也可间断性减少GnRH的分泌,使得LH水平降低。可见,多数研究表明甲状腺功能减退时血FSH水平升高;LH分泌相对减少,使得FSH/LH 值升高,提示卵巢储备功能减退。


多项动物体外实验表明,TH在卵泡发育中起重要作用。早期研究表明,T3以剂量依赖的方式调节猪颗粒细胞对FSH 的反应性;并可促进黄体颗粒细胞的增殖。2013 年,Zhang 等研究表明,TH的存在为FSH 诱导的颗粒细胞体外存活所必需,生理剂量的T3协同FSH促进窦前卵泡的生长,并认为这是通过同时上调X 连锁凋亡抑制蛋白(Xiap)和下调促凋亡因子Bad介导的。此外,近期研究表明,TH似乎在新生和未成熟小鼠的一氧化碳合酶(NOS)活性调节中起重要作用,通过干扰NOS 参与的信号通路影响卵泡发育。据报道,低剂量的T3似乎对小鼠卵母细胞完成减数分裂并发育成熟至MII阶段的能力无明显损害。然而,多项动物实验已证实甲状腺功能减退可导致卵泡发育受损。据报道,甲状腺功能减退的新生大鼠卵巢始基卵泡、次级卵泡、排卵前卵泡数目均减少;青春期甲状腺功能减退大鼠窦卵泡数目少,闭锁卵泡数量多。2013年,Fedail 等再次检测到甲减鼠出生后21 d的卵巢始基卵泡、初级卵泡、次级卵泡数目较对照组均明显下降。由此推测,TH在卵泡发育的多激素调节中发挥一定的生物学功能,甲状腺激素分泌不足可能影响卵泡发育,使窦卵泡数目减少,损害卵巢储备力。


近期研究表明,TSHR mRNA 亦在人类卵母细胞、颗粒细胞、卵巢表面上皮细胞和基质细胞表达。提示TSH 可作用于卵巢及卵母细胞,对卵巢功能产生影响。Aghajanova 等实验显示,TSH 对体外培养的健康育龄期女性卵母细胞发育无急性短期影响。然而,有研究观察到,亚临床甲状腺功能减退患者中卵巢储备功能减退(DOR)的发病率较TSH 正常组显著升高。由此可以推测,卵巢亦是TSH作用的靶器官之一,TSH水平升高对卵泡发育及卵巢储备功能存在潜在影响,未来仍需更多实验进一步明确TSH 对人类卵巢的可能作用。



1.3 自身免疫性甲状腺疾病与卵巢储备

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自身免疫性甲状腺疾病(AITD)发病率为5%-15%,其女性发病率明显高于男性,为临床最常见的育龄期内分泌疾病,也是原发性甲状腺功能减退、亚临床甲状腺功能减退和妊娠期甲状腺功能减退的常见病因。常见的抗甲状腺抗体包括甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)、甲状腺球蛋白抗体(TGAb)等。研究已表明,不孕症患者中AITD的发病率显著升高,且AITD 与卵巢早衰发病率相关,可见A I T D 对女性生育力及卵巢储备功能均有影响。

2005年,Kelkar等研究表明,抗透明带抗体可识别小鼠甲状腺组织抗原。推测透明带和甲状腺组织可能存在相似抗原,因此透明带也可能成为抗甲状腺抗体的攻击目标。Lee 等在小鼠植入前胚胎表面检测到抗甲状腺抗体,证实这一推测可能成立。Monteleone 等以合并AITD 但甲状腺功能正常的不孕症女性为研究对象,检测其卵泡液,观察到卵泡液中存在抗甲状腺抗体,且取卵时卵泡液中TPOAb、TGAb 浓度与血中浓度相关;研究还显示,合并AITD 女性的卵母细胞受精率、优质胚胎数及临床妊娠率较对照组均下降。提示卵巢也是抗甲状腺抗体的活动场所,且抗甲状腺抗体对卵母细胞质量有损害作用。可见,AITD对卵巢储备功能,尤其是卵母细胞发育存在潜在影响,但其具体影响及作用机制仍有待进一步研究阐述。

虽然目前的证据显示甲状腺功能异常导致卵巢储备功能受损,但是动物实验研究显示用甲状腺功能减退的雌鼠与正常大鼠交配后所得的妊娠率、产仔率、子代性别比例等均正常,提示甲状腺功能减退对卵巢发育的抑制作用在大鼠生育力方面无明显负面影响。体外实验也证实,高浓度T3暴露虽损害窦前卵泡的发育,但若在窦前卵泡发育至窦卵泡前恢复其正常生理微环境,可一定程度上逆转这种损害。因此,长期甲状腺激素过多或不足对人类卵泡发育和卵母细胞成熟的影响仍需进一步阐明。



2 甲状腺功能与输卵管功能


关于甲状腺功能对输卵管功能影响的研究极少。动物实验中,Chan 等分别观察了甲状腺功能减退小鼠出生后14 d、21 d 和28 d 的生殖器官组织学变化,结果显示甲状腺功能减退对新生小鼠的子宫和输卵管发育无明显组织形态影响。Jale等用免疫组织化学的方法检测显示,TR在大鼠输卵管上皮和平滑肌层中有中等量的表达,值得注意的是,输卵管纤毛上皮细胞的基底部分,即纤毛发生的部位,免疫组织化学染色强阳性。提示输卵管是TH 的活动场所;并可猜测TH对输卵管,尤其是纤毛上皮的发生可能存在直接影响。2010 年,Sun 等在输卵管组织中检测到TSH mRNA,提示输卵管也是TSH的靶器官之一。然而,TH 和TSH 对输卵管功能的影响仍有待进一步研究。


3 甲状腺功能与子宫内膜容受性


子宫内膜容受性是指子宫接受和容纳早期胚胎,最终成功妊娠的能力。2011年,Aghajanova等报道了人类子宫内膜中有TSHR、TRα1、TRα2 和TRβ1mRNA 和蛋白的表达,且表达量随月经周期变化。

免疫组织化学显示宫腔内膜TSHR 和腺上皮、腔上皮的TRα1 和TRβ1 表达量在LH 峰后6-9 d 显著上升,与饱饮突的出现相一致,提示TH对子宫内膜容受性可能存在直接影响。有趣的是,研究显示参与TH 合成的多种转录因子也在内膜细胞中表达,表明TSH 诱导内膜组织分泌TH 的假设可能成立。


研究显示,TSH显著增加了Ishikawa细胞中游离T3 和总T4 的表达,证实TH 可直接参与子宫内膜生理功能。有研究显示,接受辅助生殖治疗的AITD患者中反复种植失败的发生率显著增高,提示抗甲状腺抗体亦可能参与调节内膜组织生理功能,通过影响TH 水平降低子宫内膜容受性。由此推测,TH 可能直接作用于子宫内膜并影响其容受性,且子宫内膜容受性可能与T R 、T S H R 表达量呈正相关。


早期动物实验表明,甲状腺功能减退影响子宫内膜细胞对雌激素的反应,导致内膜厚度降低。已有研究表明,TH在不同动物模型中发挥促血管生成作用。血管生成是公认的种植成功、蜕膜化和胎盘形成的关键事件,提示TH分泌不足可能直接损害子宫内膜容受性。据报道,在甲状腺功能减退猴中检测可见子宫内膜基质细胞中的白血病抑制因子(LIF)和白血病抑制因子受体(LIFR)mRNA 表达显著增加,且LIF 水平与TSH 水平相关。此外,研究表明,不明原因反复种植失败的女性子宫内膜瘦素表达显著降低而瘦素受体表达显著升高,表明瘦素也是影响子宫内膜容受性的因子之一。据报道,原发性甲状腺功能减退时血循环中瘦素与TSH 平行升高,而甲状腺功能亢进时瘦素与TSH水平平行降低。可见,虽然甲状腺功能异常对于女性子宫内膜容受性的损害尚缺乏直接证据,但其可能通过影响内膜厚度、内膜血管生成、LIF、瘦素等多种途径影响子宫内膜的增生和容受性,继而影响胚泡的着床和发育。


4 甲状腺疾病与妊娠结局


TH在妊娠期间发生一系列复杂的生理变化,并在不同的妊娠阶段发挥不同的作用。其主要生理变化包括甲状腺素结合球蛋白(TBG)浓度的上升和甲状腺外T4 分布的改变。甲状腺体需合成更多的T4 以维持血TH 浓度并在妊娠期间达到新的平衡。可见,妊娠状态相关的主要甲状腺功能的变化是TH 需求上升。因此,妊娠本身可能加重原有甲状腺疾病的表现和病程,任何甲状腺功能紊乱也都可能损害母体对妊娠的承受力,增加不良妊娠结局的发生。

早期研究显示,甲状腺功能亢进的妊娠女性流产率、低出生体质量儿、新生儿死产率等均升高。近期最新大型队列研究显示,妊娠合并甲状腺功能亢进患者子痫前期和早产发病率也升高。

据报道,妊娠合并原发性甲状腺功能减退的女性子痫前期、妊娠期糖尿病、早产等发病率及剖宫产率明显上升;且母体严重甲状腺功能减退与自然流产、胎死宫内、子代呆小症等相关。研究表明,甲状腺功能减退的不孕症患者行辅助生育治疗的胚胎种植率、临床妊娠率、活产率较正常对照组均降低。近年来,亚临床甲状腺功能减退对妊娠的影响引起广泛关注。据报道,母体TSH 水平上升与流产率升高密切相关。研究显示,亚临床甲状腺功能减退患者较正常女性流产率显著上升;且妊娠并发症的发病率升高,包括子痫前期、胎盘早剥、早产、围产儿死亡等。此外,近期研究表明,亚临床甲状腺功能减退合并不孕症患者控制性超促排卵(COH)治疗时卵巢反应及获得胚胎质量虽较正常组无统计学差异,但其临床妊娠率显著降低。AITD 作为甲状腺功能减退的常见病因,其妊娠女性自然流产、复发性流产及早产的发病率均升高。可见,上述甲状腺疾病均增加流产风险。甲状腺功能异常可能损害母体对妊娠的承受力,增加产科并发症及不良妊娠结局的发生。


5 总结


早期研究表明甲状腺功能亢进和减退均可影响女性血循环促性腺激素或性激素水平。目前实验已证明人类卵巢中TR 和TSHR 的表达,提示TH、TSH均可与其特异性受体结合作用于卵巢,影响卵泡发育,损害卵巢储备力。现已明确TH 参与调节子宫内膜生理功能,多项研究结果提示甲状腺功能障碍影响子宫内膜容受性,但其直接证据仍有待进一步研究。甲状腺功能对输卵管功能的影响仍不明确,但已证实输卵管组织中TR 和TSHR 的表达,提示输卵管也是甲状腺作用的靶器官之一。可见,甲状腺功能亢进或减退,包括亚临床甲状腺功能减退,均可损害卵巢储备力,影响子宫内膜容受性,与女性生育力减退密切相关。因此,应加大不孕症患者中甲状腺功能的筛查力度,并重视亚临床甲状腺功能减退的诊治。

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