中医对肝纤维化逆转的认识与治疗

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刘成海, 赵志敏, 吕靖

上海中医药大学附属曙光医院肝病研究所

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中医对肝纤维化逆转的认识与治疗


纤维化见于肝炎病毒、酒精、药物、血吸虫等原因引起的大多数慢性肝病,是慢性肝病向肝硬化发展的必经病理过程,因此抗肝纤维化是慢性肝病的重要治疗措施。近40年来,肝纤维化的现代医学研究取得了长足进展。随着肝星状细胞(HSC)分离培养与功能的发现,明确了肝纤维化不仅是组织结构塌陷的被动过程,也是机体对慢性损伤修复的主动反应,肝细胞损伤减少、HSC活化、胞外基质成分代谢失衡等在其中均发挥重要作用。不同病因的肝纤维化各有其特点,但也具有共性形态特征与病理机制。肝纤维化诊断方面可采用肝脏硬度值与血清标志物等无创方法;治疗方面2000年Wanless等首先报道抗病毒可促进乙型肝炎肝纤维化消退,而后越来越多的研究证实不仅肝纤维化,且一定程度的肝硬化都是可逆的。长期以来,中医药经过临床实践,形成了以辨证论治为特征的肝纤维化相关疾病诊治经验;尤其近30年来,通过实验探索与循证医学研究,产生了抗肝纤维化的中成药与有效经验方,并初步建立中西医结合抗肝纤维化治疗方案。随着中药质量的提高与临床研究的发展,质量上乘、疗效显著的抗肝纤维化中药新药必将进一步出现,以满足慢性肝病患者的临床需求,并促进中医药的现代化与国际化发展。本文就中医诊断肝纤维化及中药治疗的传统认识、近年临床研究进展及未来发展作一阐述。



1   中医对肝纤维化、肝硬化的传统认识与诊治经验


根据临床特点,肝纤维化和肝硬化多属于中医“胁痛”、“积聚”等范畴,“积之成者,正气亏虚而后邪气踞之”(《医宗必读》)。病因病机多因正气虚损,虚邪贼风如“六淫”太过或“七情”不适等方可乘虚而入,而致气滞血瘀,常常过程迁延,日久而成。《灵枢·百病始生》云“积之始生,得寒乃生,厥乃成积也”。《杂病源流犀烛·肝病源流》曰“气郁,由大怒气逆,或谋虑不决,皆令肝火动甚”。过量饮酒也是其重要因素:“又多饮人结成酒癖,肚腹积块,胀急疼痛,或全身肿满,肌黄少食,……肝积在左胁下,状如覆杯,……名曰肥气”(《证治要诀》)。《诸病源候论·积聚病诸候》提及:“诸脏受邪,初未能成积聚,留滞不去,乃成积聚”,即指出了本病迁延日久的特点。治疗方面,主要体现扶正祛邪,祛邪则重在活血化瘀。《素问·至真要大论篇》提出“结者散之,留者攻之”等原则。东汉医圣张仲景在《金匮要略》中指出:“积者,脏病也,终不移;聚者,腑病也,发作有时,辗转痛移,为可治”。不仅区别积聚的程度,且提出“见肝之病,知肝传脾,当先实脾”的健脾扶正治则,所创立的桃仁承气汤、下瘀血汤、大黄蛰虫丸、桂枝茯苓丸等多首活血化瘀方剂,沿用至今。明代王肯堂《证治准绳·积聚》云:“治疗是病必分初、中、末三法”。即需根据病程病情合理攻邪或补虚。清代王清任《医林改错》则强调瘀血在积聚发病中的重要作用,进一步发展膈下逐瘀汤等活血化瘀方剂。清代沈金鳌《杂病源流犀烛》:“诸积之痰食死血,又未尝不先因气病也,故治积者,必兼行气涤痰,去瘀消食,而后可耳”。提出“去瘀”之外,尚需注意“行气”与“涤痰”。


近代随着西学东渐,,衷中参西的中医实践与研究逐渐兴起。半个多世纪以来,在西医疾病诊断下的中医辨证,中西医病证结合肝纤维化、肝硬化临床研究取得了进展,但健脾扶正、活血祛瘀的治疗思想一脉相承。如王玉润教授认为肝硬化的病机是“肝络阻塞,血瘀气滞”,治疗上以活血化瘀、行气通络为主,擅用桃红饮加减;关幼波则认为气虚血滞是早期肝硬化之本,多用健脾益肾与活血通络之品,如黄芪、女贞子、旱莲草、瓜蒌、赤芍等;邓铁涛主张补气运脾的基础上使用祛瘀药,自创软肝煎(太子参、白术、茯苓、土鳖虫、丹参等);朱良春认为该病正虚邪恋,但禀赋有强弱,感邪有轻重,治疗上当需注意疏肝与养肝、补虚与驱邪、在气与在血之区别。姜春华认为“瘀血郁肝是病原,气虚脾弱是病体”,多采用下瘀血汤加味(大黄、桃仁、鳖虫、炮山甲、丹参、鳖甲、黄芪、白术、党参),曾以此法治疗肝硬化1例,治疗前后2次手术探查,发现肝右叶结节明显好转。


20世纪80年代以后,采用动物模型开展中药抗肝纤维化的药效评价,并结合细胞实验探讨作用机制,发现强肝软坚汤、复方861方、丹参、桃仁及其成分、葫芦素B、齐墩果酸、甘草甜素等药效作用,以及扶正化瘀方保护肝细胞、抑制HSC活化、改善肝脏微环境等作用机制。系列临床与基础研究提示肝纤维化存在中医共性和个性病机特点,而现代医学近年来也提出肝纤维化存在共同核心细胞分子机制,如TGFβ等导致HSC活化等,且存在因病因差异的特殊分子病理机制。中医学认为肝纤维化的共性病机为正虚血瘀(气阴虚损、瘀阻肝络)。“益气养阴、活血化瘀”是其基本治法,可选用黄芪、白术、生地、麦冬、丹参、桃仁、赤芍等。然而,肝纤维化病变的不同患者,或同一患者的不同阶段可有不同的证候表现,主要表现为肝胆湿热、肝郁脾虚、肝肾阴虚等。因此,在基本治法的基础上,尚需结合患者的主要证型,分别选方用药,如肝胆湿热证,加用茵陈蒿汤;肝郁脾虚证,加用逍遥散;肝肾阴虚证,选用一贯煎等。



2  中医药逆转肝纤维化的循证医学评价及其应用研究


20世纪90年代以后开展循证医学的临床试验,发明多项我国食品药品监督管理局批准的抗肝纤维化中成药产品或经验方,形成肝纤维化中西医结合诊疗指南,彰显了中医药的疗效优势。这些中药产品或经验方除了用于缺乏病因治疗的肝纤维化患者,还用于慢性乙型肝炎等有效病因治疗患者。虽然抑制HBV复制可阻止或逆转乙型肝炎肝纤维化,但是不少患者HBV DNA阴性但肝纤维化依然存在并发展,因此在实践中也初步形成了抗HBV联合抗肝纤维化中药的治疗方案。常见中成药与经验方见表1。


中医对肝纤维化逆转的认识与治疗



2.1  中药抗肝纤维化的疗效评价 


2.1.1  扶正化瘀胶囊/片剂


Liu等采用多中心、随机、双盲并以和络舒肝胶囊为平行对照的方法,开展3个中心共216例受试者6个月治疗的Ⅱ期临床试验,以肝组织学病理为主评价扶正化瘀方的抗肝纤维化疗效与安全性。其中93例治疗前后2次肝活组织检查,扶正化瘀方组50例,对照组43例。结果显示,治疗前两组肝纤维化程度基本相似;扶正化瘀方治疗后纤维化程度明显下降,逆转率达52%,优于对照组,且肝组织炎症活动度、肝纤维化血清标志物(透明质酸、层黏连蛋、Ⅲ型前胶原肽、Ⅳ型胶原)也明显改善,无明显不良反应。其后,针对丙型肝炎肝纤维化的美国Ⅱ期临床试验表明:扶正化瘀片对HCV基因Ⅰ型、对干扰素不应答的难治性慢性丙型肝炎肝纤维化患者有良好的安全性和药物耐受性,对阻止肝组织纤维化的发展有良好作用趋势。



2.1.2  复方鳖甲软肝片


有报道观察复方鳖甲软肝片对慢性乙型肝炎肝纤维化的组织病理及HSC凋亡作用,65例慢性乙型肝炎患者治疗前、治疗6个月肝穿刺活组织检查,采用Ishak肝纤维化评分,应用TUNEL和α-SMA双标记免疫组化染色显示HSC的凋亡。结果发现治疗组肝组织炎症活动度和肝纤维化程度均有明显改善,活化HSC数量明显减少,而HSC凋亡数量显著增加。证实复方鳖甲软肝片具有改善肝组织纤维化与炎症作用,机制与抑制HSC活化、促进活化HSC凋亡有关。



2.1.3  复方861合剂


尹珊珊等采用随机、双盲、安慰剂对照的方法,以治疗前后肝穿刺病理组织学为评价指标,纳入乙型肝炎肝纤维化S2~S4患者136例,治疗24周,治疗组52例、安慰剂组50例患者完成治疗前后肝穿刺。以纤维化半定量计分下降2分以上为逆转,治疗组有效率为38.8%(26/67),显著高于安慰剂组145%(10/69);且治疗组血清肝功能与肝纤维化血清标志物水平明显改善,未见明显不良反应。该结果证实复方861方可逆转慢性乙型肝炎肝纤维化与早期肝硬化。



2.1.4  安络化纤丸


蔡少桐采用随机、双盲、对照、安慰剂试验方法,纳入慢性乙型肝炎早期肝纤维化患者(ALT<2倍正常值上限,S≤2),随机分为试验组(安络化纤丸治疗)和对照组(模拟剂)治疗48周。以肝纤维化分期(S)下降1期以上为有效。结果显示,试验组有效22例(53.7%),无效14例(34.1%),进展5例(12.2%);对照组有效12例(34.3%),无效13例(37.1%),进展10例(28.6%)。安络化纤丸治疗效果明显优于对照组。 


此外,其他中药复方制剂,如强肝胶囊、疏肝理脾片、柔肝冲剂、丹芍冲剂等,经典方如大黄蟅虫丸、鳖甲煎丸与小柴胡汤等,均被报道有不同程度的抗肝纤维化作用。



2.2  联合治疗评价


2.2.1  扶正化瘀胶囊/片剂+核苷(酸)类药物


采用Meta分析方法系统评价核苷(酸)类抗病毒药物与扶正化瘀胶囊联合应用对乙型肝炎肝纤维化的疗效。共8个相关临床研究,合计608例纳入评价。结果显示,治疗24~48周后,比较患者肝纤维化血清标志物、肝功能、脾厚度的改善程度,核苷(酸)类药物+扶正化瘀胶囊联合组明显优于单用核苷(酸)类药物组。近期一项小样本临床试验纳入52 例乙型肝炎肝纤维化患者,随机分为2组,试验组(26例)给予扶正化瘀片联合恩替卡韦;对照组(26例)给予安慰剂联合恩替卡韦,疗程48周,以治疗前后肝组织病理为主要疗效指标。结果发现,扶正化瘀片联合恩替卡韦相比单用恩替卡韦能更好地逆转肝纤维化。笔者开展的十二五传染病重大专项,即针对乙型肝炎早期肝硬化“初治”与“经治”患者进行扶正化瘀片联合恩替卡韦联合治疗,开展大样本的临床研究,以肝组织病理为主要终点指标,评价联合方案较单纯抗病毒治疗的优势。部分已完成的研究结果表明,中西医结合治疗能够促进恩替卡韦经治、HBV DNA阴性但依然高度肝纤维化患者的肝组织逆转,并改善患者肝脏硬度与肝功能等。



2.2.2  复方鳖甲软肝片+核苷(酸)类药物


杨永平团队在“十二·五”传染病重大专项中,以复方鳖甲软肝片联合恩替卡韦评价抗乙型肝炎肝纤维化的临床疗效和安全性。结果表明,经双盲治疗72 周后,702例患者接受前后2次肝活组织检查,联合组逆转肝纤维化达59.6%,显著高于单纯恩替卡韦治疗;对于代偿期肝硬化,联合组的肝纤维化逆转率也明显高于单纯恩替卡韦组。



2.2.3  安络化纤丸+核苷(酸)类药物


黄志杰等观察恩替卡韦联合安络化纤丸治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的临床疗效。纳入134例患者,随机分为对照组(66例)和研究组(68例),分别单服恩替卡韦,或恩替卡韦+安络化纤丸。治疗48周后,两组患者肝功能、血清肝纤维化指标及脾厚度均较治疗前明显下降,但研究组下降更为显著,提示恩替卡韦联合安络化纤丸能够改善乙型肝炎肝纤维化患者的血清肝纤维化指标与肝功能。


此外,尚有大黄蛰虫丸联合恩替卡韦、强肝胶囊联合拉米夫定等,针对乙型肝炎肝纤维化,疗程24~48周,以肝组织学病理或血清纤维化指标为评价指标,具有不同的肝纤维化改善作用。



3  中医药抗肝纤维化的研究发展


虽然中医药抗肝纤维化研究近年来有了长足发展,但是其产品质量、临床疗效与推广应用均有待进一步提高。迫切需要质量稳定、疗效确切、机制清楚的中药抗肝纤维化新产品,以满足临床需求。



3.1  基于细胞分子药理机制的中药活性评价与质量控制


质量控制是制约中药疗效的重要瓶颈。与化学药物单一成分不同,中药成分复杂,类别庞杂,数量多样;且容易受栽培种植与制备工艺等多种因素影响,导致中药材和中成药的成分物质均存在模糊与不确定的特点,影响中药的稳定性。因此,建立健全抗肝纤维化中药质量控制体系,保障源头质量,对于提高中医药抗肝纤维化的研究水平与临床疗效、促进其现代化与国际化发展有重要意义。


目前中药的质量控制除了按照良好农业规范(GAP)要求栽培种植,并通过基原等鉴定以评价药材种质资源外,主要是基于化学成分分析进行药材、生产过程与产品的质量控制。比如,通过薄层色谱定性,继而指标性成分测定以定量。但是这些指标性成分不一定是有效成分,缺乏专属性与代表性。基于整体信息、反映物质群的指纹图谱方法具有整体性与模糊性,某种程度上符合中药多组分与多靶点的特点,是目前中药质量控制的重要方法,对提高中药的稳定性及其质量发挥了重要作用。但是,目前很难测到全部成分,不少成分在特定波长下没有紫外吸收;中药成分容易受到药材、制备工艺的影响而变化较大;检测到的物质成分群不一定是有效成分群,尚无反映临床疗效的特征成分群,有时理化检测指标基本相同,但是生物活性差异较大。因此,需要建立化学成分分析之外的质控新方法。


临床疗效是中药物质成分群的最终反映与价值所在,而生物活性信息则是疗效实现的前提与基础,因此,通过生物活性评价,检测药物的有效性,可揭示中药质量的特性,进而质量控制。如何进行生物活性评价? 整体模型动物药效实验最为可靠,但是该方法动物数量、经费与时间成本均过高,且存在模型动物组内与批次间的差异,因此其可行性较差。在药理机制明晰的前提下,选择专属性强、灵敏度高的细胞系进行评价,方便可行。笔者在近期的扶正化瘀片生物活性质量控制方法中,基于该方影响肝细胞损伤与HSC活化等药理基础,首先考察扶正化瘀片浸膏溶解的影响因素,配制标准溶解液;继而评价该方的细胞生物学活性,尤其是对细胞信号转导分子的效应,发现相应药理分子靶点;然后建立荧光素酶标记靶点效应基因的检测细胞系,观察标准溶解液对检测细胞系效应基因的表达,以动物模型实验验证并优化检测细胞系,希冀快速稳定地评价抗肝纤维化中药的生物活性及其质量。



3.2  组织病理、门静脉压力与临床事件相结合的疗效评价方法


虽然肝纤维化无创诊断如血清肝纤维化标志物、肝脏硬度值检测等取得了较大进展,但均存在特异性与敏感性等问题,肝活组织检查病理分析依然是肝纤维化诊断与疗效评价的“金标准”。对于肝组织病理样本误差与专家判读主观差异等局限,目前除了提高超声引导下肝组织取材的质量,如治疗前后尽量在肝脏大致相同位置取足够宽度与长度的样本等,评价方法亦有诸多改进,包括增加判读内容,如北京标准中的肝纤维化变化趋势;基于图像测量的客观定量判读,如通过数字化扫描,测定胶原面积,尤其是非染色肝纤维化专业分析软件—qFibrosis,可多维参数测定胶原等胞外基质的位置、长度与面积等。这些方法的改进无疑会提高肝纤维化的病理诊断水平,但是仍然只是反映肝脏的结构变化,这些结构改变所导致的机能功能状态与临床变现如何,不能仅从病理分析中找到答案。抗肝纤维化治疗的最终目的是患者生活质量提高、功能改善与相关临床事件延缓或减少,肝组织病理只是肝纤维化的替代指标,而非临床终点效应,因此,需要结合治疗终点目标的功能与临床预后评价。


门静脉压力是肝纤维化的功能体现,可以通过肝静脉压力梯度测定,直接了解门静脉压力;或胃镜下食管胃底静脉曲张程度观察,间接了解门静脉压力变化。更重要的是,随着肝纤维化的持续发展,可能发生肝硬化失代偿,出现上消化道出血、腹水、肝癌等临床事件,也会影响患者的生活质量。中医症状量表与西医生活质量量表如SF-36等有许多相似之处,对症状证候的改善是中医临床的直观体现与重要特点。中医药干预治疗后,需要长期随访这些临床事件的发生、机体功能与生活质量的变化。不仅这些功能,生活质量与预后的改善才是真正的目的,这些临床数据也可修正优化病理分析方法。



3.3  基于靶标有效成分优化组合的中药成分复方新药研发


药物研发有其明显的时代特征。早期有“神农尝百草”,中药疗效的发现有很大的偶然性。随着经验的积累,形成对中药性味功效与中医辨证论治的认识。目前抗肝纤维化的中成药或经验方,很多就是基于这种理论认识,加之研究者的临床经验而初步形成,并在实践中发展优化而国定成方。这种朴素的辨证论治方法为研究留下了丰富的资源,并将在实践中长期存在,指导临床个体化辨证用药。但是囿于历史条件的限制,一些基于文献认识与个人经验形成的中药方剂对于进一步新药研发显得较为粗糙、粗放。有的方剂组成差异较大,有的大同小异,缺乏相互比较,并不知晓这些方剂抗肝纤维化的疗效强弱与作用特点,且存在一些相同或相似水平的重复研究。


近年来肝纤维化的机制与药理靶标、中医药对部分方剂的有效成分及其作用特点不断被发现,为基于药理靶标与有效成分发展新药提供了基础。但是单一中药成分的作用常常并不优于复方,尚没有出现成分或组分的抗肝纤维化中药新药。提示不宜完全摒弃古老的中医辨证思维,而需要新时代下的辨证复归。自然辩证法中提及:一切科学的思维方式都遵循“朴素辨证综合—现代还原分析—科学辨证综合”的发展道路。从中药复方,到效应成分,再重组成分形成新的成分复方,并不是简单的重复组合复方,而是体现了去粗取精、去伪存真的认识过程,体现了从朴素辨证到科学辨证的发展路径。


既往研究首先文献分析挑选有抗肝纤维化活性或疗效的中药方剂,将以活血化瘀为主的类方比较,发现“复肝丸”作用明显。继而活性追踪发现效应成分,以靶标进行计算机虚拟筛选,发现几个成分组方,进而星点设计优化成分配伍比例,细胞学初步验证,而后动物实验验证,初步发现较好的中药成分组方(图1)。希望通过类似的长期艰苦探索,研发出来自中药复方,但是质控明晰、机制清楚、疗效优越的抗肝纤维化成分复方。


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