PNAS:治疗肝损伤——可向自己的肝脏呼救!

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PNAS:治疗肝损伤——可向自己的肝脏呼救!


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在每一个寻常的日子里,人类的肝脏细胞都在做着它们最擅长的事情:制造蛋白质,清除血液中的毒素,并通过胆汁酸的肠肝循环,将这些毒素的“遗体”送到消化道中。但是,当一些原因导致肝细胞受损时,它们所做的这些重要工作就都得被迫停止。










 

由于没有更好的治疗选择,每年有2000多名美国人因急性肝衰竭而死亡。

 

近日,一项新的研究指出,存在一种潜在的、预防急性肝损伤的方法——甚至可以治疗这一疾病——并用来更好地监测急性肝损伤患者的健康状态。

 

在美国国家科学院院刊(PNAS)上发表的一篇新论文中,密歇根大学的一个研究小组论述了当肝细胞受到伤害时,参与肝脏的基本功能之一的蛋白质,会如何发出警报。

 

研究人员表示,这种警报,以及从其免疫系统呼求而来的帮助,可以保护肝脏免受进一步的损害。该研究小组负责人Bishr Omary博士称,其甚至可以刺激肝脏损伤后的修复。

 

意外的功能

 

Omary和前博士后研究员Min-Jung Park,与来自许多领域的同事合作,,发现了氨基甲酰磷酸合成酶-1(CPS1)的一个意外的功能。

 

通常情况下,CPS1在分解氨时扮演着关键角色,其主要在肝细胞的线粒体内发挥作用。而在几年前,Omary和他的团队在一个意想不到的地方——患有急性肝损伤的动物及人的血液里——发现了CPS1。他们发现,血液中的CPS1含量可作为损伤程度的指标,但也发现其又会很快“离开”血液。这使得CPS1可作为肝损伤后修复早期的潜在标志物,成为可能。

 

而在这篇新发表的文章中,研究人员表示,CPS1通常会释放到胆汁中,但在急性肝损伤时会最终流入血液。他们惊讶地发现,CPS1会在单核细胞内部消失。

 

“从血液中清除的CPS1会重新编码单核细胞,使其可以对抗炎症,”Omary教授表示,“这种类似细胞因子的功能,与其通常所拥有的酶的功能完全无关,这一发现十分令人兴奋,因为其为开发新疗法提供了一个可能的途径。”

 

将CPS1拼图拼凑在一起

 

Park教授是韩国全南国立大学兽医学院的科研专家,他所带领的团队致力于在小鼠的血液、骨髓、肝脏和胆汁中研究CPS1。并通过外源性注射使小鼠血液当中的CPS1水平升高。随后,研究人员为这些小鼠服用对乙酰氨基酚(扑热息痛)——一种数百万人常服用的非处方药,且在足够高的剂量下联合其他药物可能会导致肝损伤。然而,即使小鼠服用的剂量高到足以引发急性肝损伤,那些预先被注射外源性CPS1的小鼠也未发生严重的肝损伤。

 

另一方面,当研究人员为服用过高剂量对乙酰氨基酚的小鼠,注射CPS1后,这些小鼠的肝脏显示出明显的恢复迹象。

 

“自然释放到血液中的CPS1,其数量水平并不足以应对伤害,”Park解释道,“相比之下,如果有相当多的CPS1从肝脏中溢出入血,便意味着相当多的已死亡的肝细胞有机会得到修复。”

 

下一步

 

Omary指出,由于CPS1是一种相当大的蛋白质,因此,通过确定其哪一个或哪几个亚基对引发抗炎反应最重要,便可以更加深入地了解和应用CPS1所具备的治疗能力。

 

研究人员们正在努力评估CPS1在小鼠体内的作用,以及其是否最终可用于治疗人。而对于后者,还需要做更多的工作。

 

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信源:

A tiny cry for help from inside the liver could lead to better treatment. Medical Xpress. APR 8, 2019.

文献索引:

Min-Jung Park el al. Constitutive release of CPS1 in bile and its role as a protective cytokine during acute liver injury [J]. PNAS. April 12, 2019. www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1822173116


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