Nature突破癌症免疫疗法限制:一种重编程新方法带来希望

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“许多肿瘤患者对免疫疗法没有反应,因为这些患者缺乏预先存在的炎症”

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Nature突破癌症免疫疗法限制:一种重编程新方法带来希望

虽然利用免疫系统对抗癌症的治疗方法已经在某些类型的肿瘤方面取得了显著成果,但是这种疗法还存在极大的局限性,在大多数癌症患者中仍然无效。


近日,,麻省总医院(MGH)免疫学和炎症性疾病中心(CIID)的一项新研究提出了一种编程调节性T细胞的方法,这种细胞通常抑制炎症细胞的免疫反应,因此这种方法不仅允许而且还加强了抗肿瘤免疫反应。


这一研究成果公布在5月16日的Nature杂志上。


“许多肿瘤患者对免疫疗法没有反应(例如免疫检查点抑制),因为这些疗法缺乏预先存在的炎症,”文章的通讯作者,MGH CIID的医学博士Thorsten Mempel表示,“我们的研究表明,重编程的Treg细胞能补充炎症。我们在小鼠中发现,重编程肿瘤浸润性Treg细胞能分泌炎性细胞因子,使得先前无反应的肿瘤对PD-1阻断高度敏感。”


MGH研究的重点是CBM复合物,这是一种免疫细胞内的大蛋白质簇,有助于调节免疫细胞活性,增殖和功能。最新的研究揭示了CBM复合物在淋巴细胞功能中的关键作用,而且由于之前的研究表明三种关键蛋白CARMA1中的一种会减少效应T细胞的功能,因此研究小组检查了CARMA1缺失对Treg细胞的影响。 。


他们的实验表明,通过删除Treg细胞中CARMA1基因的一个或两个拷贝,或者用抑制MALT1的药物治疗荷瘤小鼠,MALT1是该复合物的另一个成分(导致Treg细胞分泌免疫刺激细胞因子干扰素γ单独在肿瘤组织中),可以靶向CBM复合物。选择性调节肿瘤中Treg功能可以避免由全身性Treg耗竭引起的自身免疫疾病的风险。


CBM靶向会引发肿瘤组织的炎症,增加细胞毒性CD8T细胞和天然杀伤细胞的浸润。但它只降低了黑素瘤和结肠癌小鼠模型中肿瘤生长的速度,因为这些免疫细胞的活性仍然受到免疫检查点蛋白PD-1的限制。然而,用抗体阻断PD-1的活性可以消除由抗CBM治疗引起的肿瘤。


“Treg细胞优先‘自动反应',意味着它们对我们自己的‘自身'组织抗原起反应,”哈佛医学院医学副教授Mempel解释道,“通过重新编程肿瘤组织中的Treg细胞,我们创造了一种局部炎症性自身免疫反应,可以促使肿瘤进行免疫治疗。因此,与以往的试图去除Treg细胞不同,这种方法利用Treg细胞对癌症的自身反应性,进行癌症治疗。”


Mempel博士实验室研究员,Mauro Di Pilato博士补充说:“现在我们需要评估这种方法在人体中是否与在小鼠中一样有效,了解肿瘤中Treg细胞在肿瘤微环境中为什么不是在其它地方,能通过靶向CBM复合体进行重编程。重编程Treg细胞改善患者对免疫检查点抑制的反应能力,将有助于增加这种癌症治疗方法的受众群。”


参考文献:

Targeting the CBM complex causes Treg cells to prime tumours for immune checkpoint therapy



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