进展丨非致残性缺血性脑血管事件抗血小板治疗,替格瑞洛展潜力

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进展丨非致残性缺血性脑血管事件抗血小板治疗,替格瑞洛展潜力

[原文来自:www.666j.com]

致残缺血性脑血管事件(NICE),包括轻型缺血性卒中和短暂性脑缺血发作(TIA),在缺血性脑血管病中占有很大的比例,因其神经功能缺损轻微或能较快缓解,既往研究和临床诊疗中没有得到足够重视。然而,NICE患者再发缺血事件的风险较高,在首次脑血管事件发生后的90天内再发卒中的风险升高尤为显著。抗血小板治疗作为NICE二级预防中的核心方案,目前临床用药仍存争议。我国开展的PRINCE研究为替格瑞洛在NICE二级预防中的价值进行了积极探索,替格瑞洛展示出潜在优势。研究全文发表于《英国医学杂志》(BMJ)。 [原文来自:www.666j.com]


一. 背景:卒中二级预防中抗血小板治疗亟待优化


  在临床脑血管病中,轻型缺血性卒中和TIA占有较高的比例。既往研究证实,轻型卒中和TIA患者在发病90天内再发卒中的风险远高于致残性缺血性卒中,即使进行早期阿司匹林治疗,卒中再发风险仍高达10%~20%。


  2013年由首都医科大学附属北京天坛医院王拥军教授发表的氯吡格雷在急性非致残性脑血管病高危患者中应用(CHANCE)研究显示,与单用阿司匹林相比,24小时内应用氯吡格雷与阿司匹林联合治疗可降低轻型卒中和TIA患者的卒中再发风险。这一研究奠定了TIA或轻型卒中患者强化抗血小板治疗临床地位。


  然而,CHANCE研究结果同样提出了悬而未决的问题。氯吡格雷在人体内需要经过肝脏CYP2C19 酶转化后发挥药效,而亚洲人群中携带CYP2C19 功能缺失等位基因(LoF)的比例更高,容易出现氯吡格雷抵抗。CHANCE研究的药物基因组结果也证实,58.8%患者携带CYP2C19 LoF,降低了氯吡格雷治疗的临床疗效。相较氯吡格雷,新型P2Y12受体拮抗剂替格瑞洛无需经肝脏代谢即可直接发挥药效,具有药理学优势。因此,替格瑞洛联合阿司匹林的双联抗血小板治疗(DAPT)方案用于TIA或轻型卒中患者是否具有更优获益?为此,王拥军教授及其团队开展了PRINCE研究 — 一项前瞻性、随机对照、盲法评价终点的多中心试验。


二. PRINCE研究:缺血卒中急性期应用替格瑞洛显潜力

 

  PRINCE研究旨在评价替格瑞洛联合阿司匹林治疗相比氯吡格雷联合阿司匹林对轻型卒中或TIA患者的安全性和血小板反应性。研究在中国26家中心进行,共入组675例年龄40~80岁、24小时内发生轻型缺血性卒中(NIHSS评分≤3)或高危TIA(ABCD2评分≥4)患者。


  试验组治疗方案为替格瑞洛(首剂负荷180 mg,90 mg bid维持)联合阿司匹林(首剂负荷100~300 mg,100 mg qd维持)治疗21天,之后替格瑞洛单药治疗至90天;对照组氯吡格雷(首剂负荷300 mg,75 mg qd后续)联合阿司匹林(剂量同前)治疗21天,之后氯吡格雷单药治疗至90天。试验方案如图1所示。


  研究主要有效性终点为90天时血小板高反应性(HOPR)患者的比例,HOPR定义为VerifyNow方法检测的P2Y12反应单位(PRU)>208;主要安全性终点为PLATO定义的主要出血事件。次要有效性终点为3个月内卒中事件,以及包括卒中、心梗、血管性死亡在内的复合血管事件;次要安全性终点为次要出血、颅内出血事件等。

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图1. PRINCE研究设计


  研究结果显示,两组患者基线PRU相似,治疗90天替格瑞洛组PRU显著低于氯吡格雷组(69.3±87.0 vs. 173.5±67.6,P<0.001)。主要有效性终点方面,治疗90天,替格瑞洛组HOPR发生率显著低于氯吡格雷组(12.5% vs. 29.7%,RR 0.40,95%CI 0.28~0.56,P<0.001,图2)。CYP2C19 LoF携带者HOPR发生率为10.8% (vs. 35.4%,RR 0.31,95%CI 0.18~0.49,P<0.001)。

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图2. 主要有效性终点


  安全性终点方面,PLATO定义的主要出血(1.5% vs. 1.2%,HR 1.27,95%CI 0.34~4.72,P=0.72)、次要出血(3.3% vs. 2.4%,HR 1.40,95%CI 0.56~3.47,P=0.47)、颅内出血(0.9% vs. 0.6%,HR 1.27,95%CI 0.34~4.72,P=0.72)两组间的发生率均无明显差异(表1)。


表1. 有效性及安全性终点

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  临床事件方面,替格瑞洛组3个月时卒中复发率(6.3% vs. 8.8%,HR 0.70,95%CI 0.40~1.22,P=0.20,表1)、复合临床血管事件发生率(6.5% vs. 9.4%,HR 0.68,95%CI 0.40~1.18,P=0.17,表1)较氯吡格雷组事件数降低。其中,大动脉粥样硬化(LAA)患者替格瑞洛组卒中复发风险显著低于氯吡格雷组(HR 0.45,95%CI 0.20~0.98,P=0.04),但非LAA人群两组卒中复发风险无统计学差异(图3)。

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图3. 3个月时卒中再发情况


三. PRINCE研究意义及展望


  PRINCE研究提示,与联合使用氯吡格雷及阿司匹林相比,轻型卒中或TIA患者急性期使用替格瑞洛联合阿司匹林治疗可显著降低血小板活性,且替格瑞洛组3个月内卒中再发风险事件数低于氯吡格雷组,显示出降低脑血管不良事件的趋势。安全性方面,两组在主要出血及颅内出血方面均无统计学差异,验证替格瑞洛联合阿司匹林治疗NICE的安全性。PRINCE研究是全球首个在缺血性卒中患者中替格瑞洛联合阿司匹林对比氯吡格雷联合阿司匹林的随机对照临床试验,其结果提示了替格瑞洛治疗急性NICE高危人群的潜在安全性及有效性,为NICE患者抗血小板治疗提供新的方向。


  目前,探索替格瑞洛联合阿司匹林方案以临床结局为终点的大样本量III期临床试验THALES研究(NCT03354429)正在进行中。THALES研究是一项国际多中心、安慰剂对照、双盲随机试验,旨在验证替格瑞洛联合阿司匹林治疗急性脑卒中或TIA患者,在随访30天内卒中和死亡的复合终点方面疗效优于安慰剂联合阿司匹林。该研究计划在全球450个中心纳入1.3万急性缺血性卒中或高危TIA患者。试验组治疗方案为替格瑞洛(首剂负荷180 mg,90 mg bid维持)联合阿司匹林(首剂负荷300~325 mg,,75~100 mg维持)治疗30天;对照组安慰剂联合阿司匹林(剂量同前)治疗30天。THALES研究将进一步补充替格瑞洛在NICE患者中降低临床不良脑血管事件的依据。


  最新全球疾病负担研究显示,中国患者终身卒中风险负担居全球首位。优化NICE患者抗血小板治疗策略,减少致残性脑卒中发病率无疑具有重要意义。随着精准医学时代的到来,人群治疗反应性一致的新型P2Y12拮抗剂替格瑞洛无疑在卒中领域也有重要的治疗前景。随着PRINCE、THALES研究证据的产出,替格瑞洛有望进一步拓宽NICE患者的治疗选择。


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