人体微生物组与糖尿病:多组学研究跟踪 4 年的发现了啥?

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2 型糖尿病 [本文来自:www.666j.com]

2 型糖尿病(Type 2 Diabetes,T2D)也叫成人发病型糖尿病,多在 35~40 岁之后发病,占糖尿病患者 90% 以上,影响全球 4 亿多人。前驱糖尿病或中度高血糖是发展为 T2D 的高风险状态,高达 70% 的前驱糖尿病人群最终被诊断为糖尿病。

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人体微生物组与糖尿病:多组学研究跟踪 4 年的发现了啥?


T2D 的发展涉及复杂和异质的过程,与健康个体相比,糖尿病患者在人体宿主标记物和肠道微生物群特征方面表现出差异。此外,生理压力如病毒感染也与糖尿病的发展相关。对糖尿病前期和胰岛素抵抗的个体进行研究有利于我们理解糖尿病发生的早期阶段变化情况,包括其对人体健康及多种生理过程的影响。


为了更好地了解健康个体和早期 T2D 患者的生物学过程,iHMP 项目的研究者对早期血糖控制出现障碍的个体(如胰岛素抵抗)进行了详细的纵向分析。


今天将围绕前驱糖尿病这个专题,为大家解读《自然》最新公布的 2 篇 iHMP 研究成果,即:

1. Longitudinal multi-omics of host-microbe dynamics in prediabetes(前驱糖尿病中宿主-微生物动态的纵向多组学研究)

2. A longitudinal big data approach for precision health (纵向大数据方法用于精准健康)


人体微生物组与糖尿病:多组学研究跟踪 4 年的发现了啥?

首先,我们来看一下第 1 篇的研究结果概述。为了更好地了解 T2D 的早期阶段,研究者跟踪了 106 名健康个体和前驱糖尿病患者,获取了大约四年的样本,对转录组、代谢组、蛋白质组、细胞因子以及微生物组的变化进行了深入分析。


这些丰富的纵向数据集揭示:

首先,健康状况在个体之间是不同的,同时显示出不同模式的内部和/或个人之间的变化。


第二,在呼吸道病毒感染和免疫过程中会发生广泛的宿主和微生物变化,免疫引发的潜在保护性反应与呼吸道病毒感染不同。此外,在呼吸道病毒感染期间,胰岛素抵抗者与胰岛素敏感者的反应不同。


第三,对成千上万种分子进行的全面联合分析揭示了宿主与微生物之间的特定相互作用,这些相互作用在胰岛素抵抗个体和胰岛素敏感个体之间存在差异。最后,研究者确定了 T2D 发病前的一个个体的早期个人分子特征,包括炎症标志物白细胞介素-1受体激动剂(IL-1RA)、高敏感性 c 反应蛋白(CRP)与外源性诱导的免疫信号。


该研究揭示了葡萄糖代谢失调和健康个体在健康和疾病期间不同的通路和反应变化,为进一步研究健康、前驱糖尿病和 T2D 提供了一个开放的数据资源。 


概述:队列,样本收集和分析

该研究跟踪了106 名参与者长达四年时间(图 1a), 队列包括 55 名女性和 51 名男性。51名参与者为前驱糖尿病,9名患有糖尿病。31名参与者被划分为胰岛素敏感型,35名为胰岛素抵抗型。参与者自称身体健康时,通常每三个月采集一次样本。 


在环境或医学压力情况下有额外的就诊,包括呼吸道病毒感染和免疫接种。在这种情况下采用密集采样。 当其他压力发生时,如体重增加、抗生素治疗、结肠镜检查、旅行等自我报告急性重症压力,也会进行样本采集(图 1b)。


共分析了所有参与者的 1092 个时间点,每个参与者平均访问 7 次(包括 5 次健康基线访问)。


人体微生物组与糖尿病:多组学研究跟踪 4 年的发现了啥?

图 1 研究设计,队列细节和数据摘要


在每次就诊时,收集血液用于宿主分子的组学分析(转录组、代谢组、蛋白组、细胞因子),并收集两种类型的样品(粪便和鼻拭子)用于微生物组分析,另每个参与者进行外显子组测序一次此外,还进行了一系列分子和临床实验室测试,并辅以调查问卷(图 1c)。该研究生成了一个包含数百万的分子和微生物检测结果的数据集,并且这些数据是公开的。


01

健康基线的差异

广泛的纵向剖析使研究者能够评估个体随着时间,不同人群之间以及不同分子和微生物的变化与差异。研究发现(图 2a 的上图),临床实验室测试(实验室)和细胞因子谱是最个性化的(例如,个体之间变化更大),而转录本在个体内部和个体之间有相似的变异。肠道微生物类群,大多为低丰度类群,其个体间差异显著高于预测基因。


图 2a 的下图显示了参与者之间基于前 30 个差异分析物的分离模式。当选择更多的变量时,个体的集群重叠得越多,个体得分越低。


研究人员还评估了时间对个体健康基线变化的影响,特别关注随着时间单调增加或减少的标志物。结果发现宿主分子和肠道微生物都存在与时间呈显著正相关或负相关的结果。在随时间而降低的标志物中,有一些以前已经被报道过(如碱性磷酸酶),有些没有(如红细胞血红蛋白)。随时间推移减少的微生物属包括未分类的 Erysipelotrichaceae,Butyricicoccus   Akkermansia


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图 2 健康基线的差异


02

与胰岛素抵抗相关的因素

研究发现 85 个组学结果和临床实验室检测结果与 SSPG 水平显著相关(图 2a)。其中,甘油三酯与 SSPG 呈正相关,而高密度脂蛋白(HDL)与 SSPG 呈负相关。中性粒细胞绝对计数和白细胞计数表明SSPG与炎症、免疫反应增加呈正相关。


而胰岛素抵抗与脂质生物学改变有关,几种长链和多不饱和脂肪酸的水平与 SSPG 呈正相关。与胰岛素抵抗/胰岛素敏感分类呈负相关的代谢物包括吲哚乳酸马尿酸,其与代谢综合征呈负相关,同时是肠道微生物组多样性的强标志物。与代谢组学相一致,与马尿酸呈负相关的 Blautia 属,则与 SSPG 呈正相关,,该属已被报道与葡萄糖耐受障碍和糖尿病呈正相关。


另一方面,Odoribacter,Oscillibacter 和 Pseudoflavonifracte 与 SSPG 呈负相关。总之,胰岛素抵抗与较高的炎症和脂质代谢改变相关。


03

与呼吸道病毒感染有关的通路

为了更好地理解呼吸道病毒感染(Respiratory Viral Infections,RVI)期间发生的变化,研究者分析了 5 个时间段:

  • RVI 之前的健康时间点 (-H,第一次 RVI 就诊前不到 186 天)

  • 早期事件(EE,感染后第 1~6 天)

  • 晚期事件(EL,感染后第 7~14 天)

  • 恢复期(RE,感染后15~40天)

  • RVI 之后健康时间点(+ H,在最后一次 RVI 访问后不到 186 天)。 


结果显示 2026 个转录本、11 种细胞因子、145 种代谢物、29 种蛋白质、11 种肠道微生物分类群、30 种鼻腔微生物分类群和 25 种临床实验室测试,与个人基线有显著差异。


研究人员还发现了一些之前未报道的 RVI 时会失调的分子通路(图3a),包括:

1)神经通路(如亨廷顿氏病、轴突导向、神经炎症信号,图 3a)

2)代谢途径(如胰岛素受体信号传导、肥胖中的瘦素信号传导)

3)心脏肥大

因此,研究显示病毒感染改变了多种生物途径。


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图 3 RVI期间动态响应差异


此外,还发现了RVI 后 HSCRP 和白细胞计数增加,HDL27 减少,观察到肠道和鼻腔微生物组的许多变化,包括在肠道中的 Firmicutes 和 Odoribacter 属,已报道在炎症和 RVI 患者中减少。肠道中的 Ruminococcus,Barnesiella,Alistipes,Rikenellaceae 和 Bacilli 则有所增加


在 RVI 期间,随着病毒载量的增加,鼻细菌的变化总体趋势是温和或延迟的(图 3b)。在一名受试者的鼻腔微生物变化与肠道微生物变化相反,这表明鼻孔和肠道的病毒和细菌变化可能是协调的。关于这一现象的深入分析将发表于其他文章(已投稿)。


接下来,研究者比较了胰岛素抵抗组和胰岛素敏感组对 RVI 的反应。RVI 后胰岛素抵抗组的变化小于胰岛素敏感组,两组间受影响的通路存在差异(图 3c)。在胰岛素敏感组中,大多数免疫相关通路在 EE 期上调,而在胰岛素抵抗组中,几乎没有明显的免疫反应,直到 EL 期。


此外,与胰岛素抵抗组的宿主反应受损一致,我们观察到鼻腔微生物群的变化较少在胰岛素敏感组的 RVI 过程中,鼻链球菌属变得更加丰富,而鼻腔微生物的丰富度和多样性均显著下降。胰岛素抵抗组和胰岛素敏感组肠道微生物的变化也不同总的来说,研究结果表明 RVIs 会增加胰岛素抵抗个体发生代谢紊乱(如 T2D)的风险,同时这些个体对 RVIs 免疫反应受损。


对免疫接种的不同反应

在流感免疫反应中,鉴定出 3019 个转录本、9 种代谢物、6 种蛋白质、6 种肠道微生物分类群、15 种鼻腔微生物分类群和 23 项临床实验室检测,与个人基线有显著差异。


分析表明免疫后,1 型糖尿病(T1D)、2 型糖尿病(T2D)和胰岛素受体信号通路下调(图 4a)。这些观察结果与宿主对 RVI 的反应相反,提示免疫接种可能对 T1D 和 T2D 风险有保护作用。


此外,还分别鉴定了 11 个和 6 个在 RVI 和免疫过程中失调的肠道微生物类群。在免疫诱导的变化中,与肥胖和高脂肪摄入相关的 Erysipelotrichaceae 的数量减少,表明免疫与 T1D、T2D 信号通路呈负相关,而这两种信号通路与代谢紊乱具有重叠的生物学特性。以上数据揭示了 RVI 和免疫后分子通路变化的差异,并确定了失调的通路,包括免疫反应、代谢和神经通路,以及肠道和鼻腔微生物。


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图 4 对免疫接种的多组学反应


区分不同状态的标志物

研究者进一步探究了多组数据对不同状态的区分能力,如健康基线 vs RVI(图 4b),健康基线 vs 免疫。发现多组学、代谢组、蛋白质组和细胞因子对 RVI 与健康时间点的分类准确率最高(分别为 88.6%、80.1%、77.1% 和 76.9%)。使用 LR 和 SVM 模型来区分免疫与健康时间点,发现在 LR 模型中,多组学和代谢组标志物的准确率最高(分别为 73.2% 和 70.2%)。


此外,分析了多组学组合在区分不同状态时的性能,发现与单个组学相比,即使样本量较小,多组学的总体性能表现也较好,这表明不同组学在描述宿主生理状态变化时发生的分子过程具有互补性。


04

多组学的相关性

该研究同时测量了人体宿主和微生物的数千个多组学分子,使分析分子和通路之间的关联成为可能,同时还对胰岛素敏感和胰岛素抵抗的参与者进行了比较。发现胰岛素敏感者和胰岛素抵抗者在每次分析物的平均关联数上没有显著差异。然而,与胰岛素抵抗组相比,胰岛素敏感者有不同的分析物关联,包括肠道微生物之间的内在关联。可能促进肿瘤免疫治疗的 Holdemania 在胰岛素敏感组中与另外两个属(Clostridium. XlVb 和 Phascolarctobacterium)有显著的相关性。但在胰岛素抵抗组中与其他 5 个属显著相关(Clostridium.XlVa, Clostridium.XVII and Collinsella)。


胰岛素抵抗和胰岛素敏感组不同的相关性表明,两组肠道微生物相互作用的模式不同。


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图 5 胰岛素抵抗组和胰岛素敏感组之间不同的多组学关联


本文还研究了肠道微生物与宿主代谢物之间的关系。在肠道微生物与宿主循环细胞因子的相关性中,胰岛素敏感组观察到 5 个显著的特异性关联,如在胰岛素敏感者中,Barnesiella 属与 IL-1β 呈正相关、Faecalibacterium 属与 TNFA 呈负相关(图 5b)。


胰岛素抵抗者中缺乏这些关联表明胰岛素抵抗可能影响肠道微生物和宿主细胞因子之间的相互作用。此外,在胰岛素抵抗者中,丁酸单胞菌属与四种脂类呈负相关,这种关系与葡萄糖失调有关。


以上研究结果表明在胰岛素敏感和胰岛素抵抗组中,肠道微生物和宿主免疫、代谢协调方式不同。


纵向跟踪个体的糖尿病发展

对多组学分析结果显示,每个个体都有一组不同于队列平均水平的独特分子(图 6a)。例如,一个个体(参与者编号 ZJTKAE3)具有大量的异常转录本,而通路富集分析表明,这些异常转录本在毒性通路中富集,尤其是在氧化应激和肝脏异常中。最终,这个参与者在 5 个月后被诊断为轻度肝脂肪变性。


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图 6 在 T2D 发病之前的个人特征


对另一名参与者的纵向分析(ZNED4XZ)显示,与其他队列相比,许多 “健康” 样本的代谢物和细胞因子谱均含有异常值。该患者最终被诊断为 T2D,数据提示了其 T2D 发病的分子机制。在免疫分子的筛选列表中,白细胞介素-1 受体拮抗剂(IL-1RA)和 HSCRP 在 T2D 诊断前的最后三次健康访问中显著升高(图 6b)。随着患者 T2D 的发展,另外 262 个分子与 IL-1RA 具有相同的趋势(HSCRP 为 75 个)。


在与 IL-1RA 高度相关的分子中,发现了一种外源性物质,包括甲基尿酸和甲基黄嘌呤,它们是肠道微生物相关的代谢物,与糖耐量受损相关。这些外源性物质也与补体系统、急性免疫应答信号、lps 刺激的 MAPK 通路中涉及的宿主因子表达密切相关,而以上这些都与糖尿病的发展有关。


此外,在 诊断 T2D 前,发现参与者肠道微生物多样性下降,体重增加。因此,通过分析该患者向 T2D 进展过程中的多组学检测结果,确定了数百个分子的变化,这些变化可能与该个体发展为 T2D 的潜在机制有关。


讨论

总的来说,这些结果表明在健康、RVI、免疫等期间,宿主和微生物的多组学检测结果都是复杂而动态的。多组学结果进一步揭示了胰岛素抵抗和胰岛素敏感者在基线和对 RVI 反应上的差异。


深入的多组学检测使我们能够在个体水平上研究疾病发展的早期分子迹象。未来更多的研究将致力于在队列和个人水平上发现多组学分子影响健康的机制及其在疾病发展过程中的早期改变。



撰稿:徐潇潇

编辑:Daisy D.

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